Studio del profilo di espressione genica delle metastasi epatiche da cancro del colon-retto

La sopravvivenza dei pazienti affetti da CCR metastatico, in assenza di alcun trattamento, è di circa 8-12 mesi, a seconda dell’estensione della malattia (1). La chirurgia, quando possibile, permette la resezione radicale delle lesioni secondarie epatiche e rappresenta la strategia terapeutica migliore anche della malattia avanzata, apportando un significativo vantaggio della sopravvivenza globale (2).

La sopravvivenza del CCR avanzato inoperabile rimane invece intorno ai 17-20 mesi con il solo trattamento medico, che da alcuni anni vede l’impiego dei tradizionali farmaci citotossici comunemente utilizzati nella patologia colorettale, in associazione ai nuovi farmaci a bersaglio molecolare (3).

Al giorno d’oggi le conoscenze riguardo alla biologia del CCR non sono ancora sufficienti per poter avere una valida applicazione in campo clinico e numerose questioni rimangono ancora aperte e sono tuttora oggetto di dibattito e di ricerca nel mondo scientifico:

• la mancanza di marcatori biologici con reale significato prognostico, che integrino le informazioni fornite dalla stadiazione istopatologica (4)
• la mancanza di una conoscenza approfondita della biologia delle metastasi epatiche, che permetta di capire se esse rappresentano semplicemente la progressione del tumore primitivo, con similitudini sul piano morfologico e del profilo molecolare, oppure una sua evoluzione e quindi da considerare un’entità patologica distinta (5,6)
• la mancanza di marcatori molecolari predittivi della risposta alla terapia, che possano rendere sempre più individualizzato il trattamento medico di questa patologia (7)

Fino ad ora gli studi di espressione genica mediante tecnologia microarray nel CCR sono stati condotti principalmente sul tessuto tumorale primitivo, limitandosi ad analisi di confronto tra mucosa normale e tumore, alla correlazione con i parametri clinico-patologici tradizionali e alla ricerca di pattern genici predittivi del potenziale metastatico della malattia primitiva (8-13). Mancano invece studi di class discovery, finalizzati all’approfondimento del substrato genetico e biologico delle metastasi epatiche e di class prediction, finalizzati invece alla ricerca di profili genici predittivi della prognosi dei CCR con metastasi epatiche e della risposta alla terapia.

Scopo dello studio:

Lo scopo dello studio consiste nella valutazione del profilo di espressione genica delle metastasi epatiche da CCR, mediante analisi microarray con sistema Affymetrix. In particolare si tratta di uno studio di class discovery e di class prediction, finalizzato all’identificazione di un pattern molecolare discriminante le metastasi sincrone, intese come quelle lesioni insorte in concomitanza con il tumore primitivo o diagnosticate entro 6 mesi da questo, e le metastasi metacrone, intese invece come quelle lesioni insorte e diagnosticate dopo 6 mesi dal primitivo. In quanto entità cliniche ben distinte, si presume, infatti, che differiscano tra di loro anche sul piano biologico. Questa differenza di caratterizzazione biologica potrebbe aprire la strada a strategie terapeutiche differenziali e più mirate.

Risultati

Attraverso lo studio di microarray delle metastasi epatiche è stato possibile identificare un profilo di espressione genica in grado di distinguere le lesioni sincrone da quelle metacrone, confermando come la loro differente storia naturale rispetto all’insorgenza del tumore primitivo sia il riflesso di un loro substrato molecolare peculiare. Tale differenza potrebbe tradursi nella pratica clinica nella scelta di terapie differenziate.

Responsabile dello studio:

Prof. Guido Biasco

Project Leader:

Dott.ssa Maria A Pantaleo

Collaboratori:

Dott.ssa Annalisa Astolfi; Dott.ssa Margherita Nannini; Dott. Giorgio Ercolani; Dott.ssa Alessandra Maleddu

Bibliografia:

1. Simmonds PC. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Colorectal Cancer Collaborative Group. BMJ 2000;321:531-5.
2. Viganò L, Ferrero A, Lo Tesoriere R, Capussotti L. Liver Surgery for Colorectal Metastases: Results after 10 Years of Follow-Up. Long-Term Survivors, Late Recurrences, and Prognostic Role of Morbidity. Ann Surg Oncol 2008 May 8. [Epub ahead of print]
3. Wolpin BM, Mayer RJ. Systemic treatment of colorectal cancer. Gastroenterology 2008;134:1296-310
4. Funaioli C, Pinto C, Mutri V, Di Fabio F, Ceccarelli C, Martoni AA. Does biomolecular characterization of stage II/III colorectal cancer have any prognostic value? Clin Colorectal Cancer 2006;6:38-45
5. Nadal C, Maurel J, Gascon P. Is there a genetic signature for liver metastasis in colorectal cancer? World J Gastroenterol 2007;13:5832-44
6. Pantaleo MA, Astolfi A, Nannini M, Ercolani G, Brandi G, Fanello S, Formica S, De Giovanni C, Lollini PL, Pession A, Pinna AD, Biasco G. Gene expression profiling differences between synchronous and metachronous liver metastases of colorectal cancer. AACR 2007. San Francisco (CA) - USA.
7. Pantaleo MA, Palassini E, Labianca R, Biasco G. Targeted therapy in colorectal cancer: do we know enough? Dig Liver Dis 2006;38:71-7
8. Alon U, Barkai N, Notterman DA, et al. Broad patterns of gene expression revealed by clustering analisys of tumor and normal colon tissues probed by oligonucleotide arrays. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:6745-6750.
9. Notterman DA, Alon U, Sierk AJ, et al. Trascriptional gene expression profiles of colorectal adenoma, adenocarcinoma and normal tissue examined by oligonucleotide arrays. Cancer Res 2001;61:3124-3130.
10. Li M, Lin Y-M, Hasegawa S, et al. Genes associated with liver metastasis of colon cancer, identified by genome-wide cDNA microarray. Int J Oncol 2004;24:305-12.
11. Bertucci F, Salas S, Eysteries S, et al. Gene expression profiling of colon cancer by DNA microarrays and correlation with histological parameters. Oncogene 2004;23:1377-91.
12. Koheler A, Bataille F, Schmid C, et al. Gene expression profiling of colorectal cancer and metastases divides tumours according to their clinicopathological stage. J Patol 2004;204:65-74.
13. Wang Y, Jatkoe T, Zhang Y, et al. Gene expression profiles and molecular markers to predict recurrence of Duke’s B Colon Cancer. J Clin Oncol 2004;22:1564-1571.